脑部疾病是一类以头痛、眩晕、抽搐、惊厥、意识障碍和认知功能障碍为主的颅脑及脊髓疾病(如脑肿瘤、脑血管病、神经退   行性疾病等)。由于血脑屏障等多种原因，目前缺乏有效的靶向药物，患者预后欠佳，临床治疗仍具挑战性。因此，迫切需要寻找新的药物实现对此类疾病的有效治疗。

姜黄素（curcumin，Cur）是一类提取自草本植物姜黄的疏水性酸性多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。已知三种重要的姜黄素化学结构是姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素 (图1)。

尽管Cur有许多治疗益处，但由于其水溶性差、化学性质不稳定、体内代谢快等多种原因，导致Cur生物利用率极低，严重限制了Cur的广泛应用，这也是Cur尚未被批准作为临床应用药物的主要原因。

最新研究发现，姜黄素纳米颗粒(curcumin nanoparticles，Cur-NPs)可有效增加水溶性和组织亲和力，从而突破血脑屏障，提高机体利用率[1]。在天然的纳米载体中，细胞外囊泡，特别是外泌体，被用作药物递送系统。外泌体的脂质膜通过疏水尾部和疏水活性成分之间的相互作用含有Cur，插入脂质双分子层保证了Cur免受降解。

神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病（AD）、帕金森氏病（PD）和多发性硬化症（MS），是一组以神经元及其突触网络的结构和/或功能的逐渐破坏最终导致大脑功能的丧失为特征的疾病。神经退行性变被认为是由人类大脑皮质和边缘区域的淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内神经纤维缠结（NFTs）的细胞外聚集导致的。

以羟基乙酸共聚物(poly-L-arginine，PLAG)为载体的Cur纳米颗粒(Cur-PLAG-NPs)可作为抗氧化剂，减少β-淀粉样蛋白的形成，促进其分解，减弱tau的过度磷酸化，增强其清除率，抑制小胶质细胞活性，恢复氧化还原水平，进而达到预防和治疗AD的作用。PLGA-PEG-B6/Cur不仅具有自身的药物特性，而且靶向纳米颗粒具有较高生物相容性和良好的稳定性，可携带 Cur 跨过血脑屏障进入脑细胞实现靶向输送（图2）[3]。因此，Cur-NPs在AD的诊断、预防和治疗方面具有广阔的应用前景。

Cur-NPs在PD中同样具有潜在的治疗效果，PD主要影响中脑黑质中产生多巴胺的神经元，导致严重的运动和认知功能障碍。在特发性帕金森病中，其病理生理机制包括α-突触核素的产生和由ROS引起的线粒体呼吸功能障碍。针对PD的病理基础，Cur-NPs可清除PINK1基因突变引起的细胞中异常线粒体，抑制神经细胞凋亡，产生神经保护作用。Cur-NPs在增强药物向细胞核内靶向传递的同时，增加了α-突触核蛋白的清除，降低多巴胺及酪氨酸羟化酶的表达，从而缓解运动障碍。

癫痫是一种慢性脑部疾病，以神经元过度放电导致反复、发作性和短暂性的中枢神经系统功能异常为特征。目前，苯巴比妥、奥卡西平等一线抗癫痫药物可以控制大部分患者的癫痫发作，但仍有部分患者疗效较差。研究表明Cur能够抑制NF-kB介导的转录、炎性细胞因子、iNOS和Cox-2的产生，从而产生其抗氧化和抗炎特性，改善癫痫症状，提示Cur在癫痫发生过程中的神经保护和神经调节作用。目前，尚无随机对照试验证实Cur-NPs对癫痫的治疗作用，但在戊四唑诱导的癫痫小鼠腹腔内注射Cur-NPs，可有效改善慢性癫痫小鼠的记忆障碍，降低激活的神经胶质细胞水平，产生抗惊厥作用（见图3）[4]。

脑血管病是指由于各种原因引起的脑动脉、静脉系统发生病理性改变，导致各种临床症状的一种疾病。脑血管病包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞等类型。

目前研究发现，Cur-NPs可通过保护血脑屏障，抑制M1小胶质细胞活化来减少脑缺血时的氧化应激和炎症反应。在PC12氧葡萄糖剥夺/再灌注的细胞模型中，Cur-NPs在氧葡萄糖剥夺/再灌注条件下可抑制细胞凋亡及自噬，减少缺氧诱导因子-1α的表达，从而发挥神经保护作用。同样，在大鼠局灶性脑缺血再灌注模型中，Cur-NPs可上调p-MEK、p-ERK、Bcl-2的表达并降低Bax水平，抑制神经元凋亡、减轻脑水肿，显著改善神经损伤症状（图4）[6]。

目前，大量细胞及动物实验表明，Cur-NPs除了具有抗炎、抗凋亡、抗肿瘤等多种生物学效应外，由于纳米载体具备较好的生物相容性，Cur-NPs还能有效包载足量药物，在体内进行循环，使药物能够在血液循环过程中通过毛细血管到达并蓄积于病灶组织，确保药物在治疗靶区内达到有效治疗浓度，并介导细胞内吞而不损伤正常细胞。

Cur-NPs可以改善Cur单独应用的不足，用纳米颗粒运载系统可有效地提高药物在血液中的溶解性和稳定性，延长血液循环时间，从而提高生物利用率，同时还能通过主动以及被动靶向促进药物在组织内最大程度地积累，在增加疗效的同时减少相应的不良反应。但是，如何实现从实验室规模转化为人类可使用的安全剂型仍然是一项巨大的挑战。此外，如何将Cur从天然状态转变为与药物制剂相关的衍生物并保证其稳定性，如何利用纳米载体实现精准给药剂量，负载Cur的纳米粒子对机体是否存在不良反应等问题仍有待解决。