在过去几十年中，干细胞研究的数量呈指数级增长。其中，2018年是MSC治疗领域的一个里程碑，欧洲医疗机构（EMA）首次批准了MSC产品的上市。

2018年9月，欧洲一公司宣布其三期实验（NCT02336230）的阳性结果，该实验使用同种异体骨髓（BM）间充质干细胞（remestemcel-l）治疗类固醇难治性急性GVHD儿童，实验结果可以向美国食品和药物管理局（FDA）申请使用许可证。

因此，2019年将是MSC治疗时代的开始。但不同MSCs产品会造成不同治疗效果：

（1）针对GVHD适应症，Mesoblast 公司开展的3期临床试验（NCT00366145）中，Remestemcel-L是来自1个供体扩增至3-4代的MSCs，以满足240名受试者的使用需求。临床试验结果比较积极，但未能达到主要临床终点。

（2）同样是针对GVHD适应，法兰克福大学医院开展的2期临床试验中，使用了来自8个供体混合的1-2代 MSCs，治疗26名患者，取得了77%的总缓解率。

不同的临床结果的原因，是因为MSCs产品的异质性（供体不同，细胞代次不同，工艺不同），还是因为受试者疾病个体化差异造成的？需要肯定的是：如果干细胞采用自动化制备，既可减少制备过程中的人为操作因素，也能降低产品异质性风险。基于此必须提出MSC异质性的概念。

细胞的异质性（heterogeneity）是一个普遍存在的生物学现象，贴壁培养的MSC是由一个混合的细胞群体所组成，存在不同的细胞亚群（如克隆大小不一），有些亚群的细胞具有多潜能特性，有些亚群的细胞具有单潜能特性。

不同部位和不同个体来源的MSC都存在功能和形态上的一些差异。功能的差异在于功能的强弱不同或细胞因子表达谱的差异，例如所有MSC都具有免疫抑制功能，但是不同组织和不同个体来源的MSC，在免疫抑制功能上存在强弱之分。

其次，采样方式也导致了MSC的异质性。AD-MSC是MSC异质性的一个示例。与组织块切除相比，通过脂吸能获得更高的活AD-MSC产量。与激光辅助抽脂和手术活检相比，动力辅助抽脂方法对分离的AD-MSC具有更高的增殖潜能和抗衰老能力。此外，微套管微抽吸脂肪比通常的方法更有效，如更高的产量、更强的活力、更好的粘附率和更大的生长因子分泌量。在采样方式方面表现出差异的其他MSC类型是UC-MSC。

不过因供体来源、细胞培养方案、保存条件而引起的MSC异质性相对可控，可通过制定分离、扩增等标准进行规范。关于这方面的规范，2021年颁布实施的人间充质干细胞团体标准（T/CSCB 0030-2021）也给出了相应的参考。 

此外，MSC的组织来源多种多样，在骨髓、脂肪、脐带、心脏等多种组织中均能分离得到，这些不同组织器官分离得到的MSC虽然都符合2006年国际细胞治疗学会制定的MSC最低鉴定标准，但它们的功能并不相同，即存在功能异质性。例如，脐带来源的MSC表现出更好的体外扩增能力，但其成脂分化能力弱于骨髓来源的MSC；组织起源不同引起的MSC异质性相对复杂，对于解决MSC疗效的不稳定性而言是一个更本源的问题，因此也是目前科学家们着力研究的方向。

为了尽可能避免因组织起源不同而引起的MSC异质性，以获得质量更为稳定、性质更为均一的MSC亚群，目前主要有两种思路，一种是表面标志物筛选，通过流式细胞术筛选出具有特定表面标志物（如CD73、CD90、CD105）的细胞，以确保培养中使用的细胞群体具有均一性，例如免疫磁珠分选：使用免疫磁珠技术分选出目标细胞群体，提高细胞纯度和功能一致性。但这些标志物的筛选和验证目前大多基于动物模型的研究结果，与人存在一定的物种差异，有待进一步验证。因此，根据特定标志物来区分不同组织MSC及其功能亚群的研究还有很长的路要走。

二是基因编辑技术：使用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修饰与细胞老化相关的基因（如p53、p16、p21），以延缓细胞老化。或基因修饰技术：通过基因修饰，过表达抗衰老相关基因（如hTERT）或抑制衰老相关基因表达，可以延长MSCs的寿命和功能。

除此之外，通过探究MSC的发育起源，在体外限定MSC的分化方向，以获得来源限定的MSC是提升MSC均质性的另一种思路。现有研究结果表明，不同组织器官来源MSC的发育起源并不完全一致。由于中胚层可以发育成为机体的真皮、骨骼、肌肉、心脏和骨髓等组织器官，因而传统观点认为，骨髓MSC的发育起源是中胚层。然而，Isern等人在利用Nestin-GFP+小鼠模型研究时发现，在胎鼠围产期骨髓中发现了两种不同起源的MSC。除中胚层起源的MSC外，还有一群起源于躯干神经嵴（neural crest，NC）的MSC，且这两种MSC表现出不同的生物学特性和功能。起源于中胚层的MSC在软骨内骨化方面占据优势，而神经嵴起源的MSC则表现出良好的支持造血方面的功能。

因此，我们需要开发出相应的方法学来为特定的疾病寻找具有特定治疗能力的MSC，使其功能最大化。