在《CAR-T的前世今生(一)丨载有GPS”的T细胞》文章中，我们介绍了T细胞的来源和作用，也阐明了肿瘤发生时T细胞不能发挥有效清除作用的原因，从而引出了CAR-T细胞治疗的概念。今天我们就来介绍一下CAR-T研究的现状。

　　CAR-T疗法，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该细胞疗法是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞的一种治疗方法。

　　目前，全球仅两款CAR-T药物获得了审批上市，都在2017年获得审批。分别是吉利德(Gilead)的Yescarta，用于治疗成年人非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL);诺华的Kymriah，用于治疗成年人非霍奇金淋巴瘤、DLBCL以及急性淋巴细胞性白血病(ALL)。此外，2019年12月，吉利德旗下Kite已向FDA提交了该公司第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请(BLA)，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

　　国内目前还没有CAR-T产品上市，但2020年2月24日，国家药品监督管理局(NMPA)已正式受理复星凯特生物科技有限公司旗下的CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(拟定)、代号为FKC876的新药上市申请(NDA)。此外，国家药品审评中心(CDE)受理的临床试验及研究者发起的临床研究也在如火如荼的进行当中。

　　随着药明巨诺、复星凯特引进国外生产工艺和质量控制体系到本次复兴凯特正式报产，我国监管机构对整个生产过程以及无菌性保证有了更充分的认识，近期发布的《GMP附录-细胞治疗产品》、《人用基因治疗制品总论-中国药典2020》直接提高了ATMP行业门槛， 行业中实力较弱公司将逐步出清。复兴凯特CAR-T报产获受理，相关监管政策逐步完善，标志着行业正式进入龙头确立期。

　　目前开展的临床研究大都集中在血液瘤

　　实体瘤的比重还相对较小

　　国外已经上市的药物和国内复兴凯特公司正式报产的药物都是针对的血液肿瘤，CD19靶点。CD19靶点治疗血液肿瘤也是目前临床研究较集中的方向，但是由于实体瘤广大的市场需求，针对实体肿瘤的研究也一直在探索中，呈现百花齐放的态势。

　　数据来源：clinical trials

　　常见血液瘤靶点和实体瘤靶点

　　在B细胞恶性肿瘤治疗领域，除CD19外，还有另外几个B细胞特异性靶点，例如CD20， CD22等。CD19CAR-T的治疗效果显著，但是治疗半年左右的复发率非常高，对于CD19分子低表达或者CD19分子丢失导致的复发，CD20 和CD22 有希望成为CD19的替代靶点。也有一些公司致力于开发CD19和CD22双表达的CAR-T，从而提高CAR-T治疗的效果，降低复发率。

　　复发性AML是死亡率极高的一类血液恶性肿瘤。CD123在白血病干细胞和白血病细胞表面高表达，但在正常造血干/祖细胞中低表达。是理想的CAR-T治疗的靶点，但是造血干细胞毒性是该靶点的掣肘因素。

　　HL起源于B细胞，但HL肿瘤细胞已经丢失了B细胞特异性的表面抗原，且大量表达CD30。因此CD30是HL的非常理想的靶点。

　　多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞肿瘤， B细胞成熟抗原正常表达于成熟的B细胞和浆细胞，在MM中也有广泛的表达，是一个非常理想的免疫治疗靶点。

　　在实体瘤领域，科学家们也进行了大量的新靶点的探索，下面的表格中列举了正在进行的实体瘤的靶点的研究，多项针对实体瘤的临床研究也在进行。但是国家药品审评中心(CDE)受理的只有GPC3CAR-T治疗肝癌的临床试验，也表明实体瘤的研究还处在初级的阶段，需要更多的科学家砥砺前行。

　　CDE受理的主要临床试验

　　从临床试验的数量上来看，针对CD19靶点的临床试验较多，诸多企业均有所涉及。

　　数据来源：http://www.cde.org.cn/

　　针对目前6家已经获得CDE的受理的BCMA靶点的临床试验中，CAR-T药品CBM.BCMA嵌合抗原受体T细胞注射液在2020.04.08号刚刚获得受理。

　　数据来源：http://www.cde.org.cn/

　　针对GPC3靶点的临床试验目前只有科济生物医药(上海)有限公司的靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受体修饰的自体T细胞获得了CDE受理。也是目前唯一的针对实体肿瘤的获得了CDE受理的临床试验。

　　数据来源：http://www.cde.org.cn/

　　综上所述，CAR-T在血液肿瘤领域取得了惊人的成绩，大量的企业进入该领域，呈现出百花齐放的局面。但是，监管机构对整个生产过程以及无菌性保证有了更充分的认识，相关监管政策也逐步完善，我国未来Car-T行业将逐步淘汰不达标企业，逐步进入行业龙头确立时期 。而对于实体肿瘤而言，CAR-T的临床试验还未取得突破性进展，CAR-T的设计和研发的升级是未来实体肿瘤发展的方向。

　　后续文章中我们会陆续介绍CAR-T细胞的作用方式、CAR-T的挑战及机遇、细胞治疗公司的CAR-T研发进展等内容，敬请关注。