大多数感染COVID 19病毒的患者表现为轻至中度病程，并在14-20天后自行康复。然而，大约15%的患者进展到严重阶段，其中2.5%的患者死于这种疾病。大多数重症患者属于老年人(< 65岁)，有多种相关的并发疾病。在潜伏期和非严重期，COVID 19病毒诱导的免疫反应需要早期启动一种特异性的适应性免疫反应，以消除病毒并防止发展到严重阶段。在桥接适应性免疫功能失调的患者中，由于缺乏适应性免疫细胞的反馈，固有免疫反应被夸大。由此产生的细胞因子风暴导致COVID 19患者严重的肺损伤，导致急性呼吸窘迫综合征。

　　间充质干细胞可以抑制过度活跃的免疫反应，并促进组织再生和修复。骨髓间充质干细胞的这种免疫调节作用可能有助于治疗因适应性免疫系统功能失调而导致COVID 19感染的严重症状。

　　根据年龄和其他共病特征，COVID 19病毒感染者的临床病程从无症状携带者、轻度症状者到严重呼吸窘迫和死亡者不等。约80-85%感染COVID 19病毒的患者表现为轻度至中度病程，并在第一次接触后14-20天自行康复。然而，约15%的患者病情发展到严重阶段，通常需要进入ICU并进行机械通气，其中约2.5%的患者死于该病。研究表明，大多数进展为严重疾病阶段的患者属于65岁以下的老年群体，并有多种相关的并发疾病。本文旨在了解重症患者的免疫反应，设计针对性的干预措施，以降低COVID 19的发病率和死亡率。

　　COVID 19患者的功能性桥

　　适应性免疫效果良好

　　COVID 19病毒诱导的免疫反应，在潜伏期和非严重阶段，需要早期启动特异性适应性免疫反应，以消除病毒，防止发展到严重阶段。这是通过中和游离病毒颗粒和通过抗病毒细胞毒性T细胞(CTLs)终止病毒复制来实现的。

　　先天的细胞因子反应，如干扰素(IFN-αβ) /或干扰素-γ在控制和启动下游适应性免疫反应中发挥作用。干扰素和是由大多数病毒感染的细胞合成的，而IFN- γ仅由免疫系统的某些细胞合成，如自然杀伤细胞(NK)、CD4 Th1细胞和CD8细胞毒性抑制细胞。

　　淋巴细胞计数的减少妨碍机体产生适应性免疫反应。在COVID 19感染个体中，轻度至中度淋巴细胞减少是一种常见的血液学发现(约占所有患者的44%)，研究表明淋巴细胞绝对计数约为1- 1.2 ×10 9 /L。

　　早期招募CD4+和CD8+细胞对于COVID 19感染患者的康复至关重要。研究表明，虽然与健康个体相比，COVID 9患者的CD4+和CD8+表达较少，但在4-5天内其表达呈稳定增长。轻度至中度症状的患者出现CD4+和CD8+ T细胞激活(CD38和HLA-DR共同表达)，以及IgM和IgG病毒特异性抗体。在第7天和第9天症状消失之前，活化的T细胞，特别是CD8+ T细胞出现并迅速增加。此后，直到第20天，CD8+细胞数量迅速下降，CD4+细胞数量小幅下降。这与患者完全康复是一致的，因此确立了功能性桥适应性免疫的重要性。

　　COVID19重症患者发现启动适应性

　　免疫功能障碍

　　在COVID疾病进展过程中，外周血CD4+和CD8+ T细胞数量在第4天左右显著减少。Jing Liu的研究表明，与轻症患者相比，重症患者外周血中CD8细胞计数显著下降，CD4细胞计数下降不显著。尽管T细胞数量减少，但表现出高度活跃，HLA-DR和CD38的高比例表达证明了这一点。此外，CD8+细胞中含有较高浓度的穿孔素和肉芽素细胞毒性颗粒，但数量明显减少[4,6]。这意味着T细胞的过度激活，以及CD8 T细胞的高细胞毒性导致了过度的免疫反应。与轻度相比，重度患者血清中IL6、IL10、IL2和IFN-γ表达增加，证实了这一点。

　　COVID-19患者肺部炎症细胞因子(IL1、TNF、IL6)水平较高，这些细胞因子是肺泡上皮细胞和成纤维细胞产生透明样变的强诱导剂。肺部炎症是危及生命的呼吸系统疾病的主要原因，肺部免疫损伤的严重程度与中性粒细胞和巨噬细胞在肺部的广泛浸润有关。

　　更确切地说，当T细胞数量在第4天和第6天下降到较低水平时，而血清中IL10、IL2、IL4、TNF-α和IFN-γ水平达到峰值，从而引发细胞因子风暴。这种过度无效的宿主免疫反应可导致严重的肺损伤，导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

　　随着感染的发展和强度的加重，剩余的T细胞无法长期激活，导致免疫衰竭，效应体活性下降和增殖能力下降。固有免疫反应被过度刺激，而没有得到适应性免疫系统的反馈，清楚地显示了失功桥适应性免疫。

　　间充质干细胞(MSCs)治疗

　　重症COVID 19的机制

　　间充质干细胞被认为可以调节免疫反应，能够抑制过度活跃的免疫反应，并在没有炎症反应时维持促炎表型。间充质干细胞还能促进组织再生和修复。间充质干细胞的这种免疫调节作用阻止患者由于适应性免疫系统功能失调而发展为重症COVID 19 (Fig. 1)。最近出现了一些使用间充质基质/干细胞治疗COVID 19的报道，结果很有希望。Wilson等进行了一项使用间充质干细胞治疗ARDS的有效性和安全性的研究，并取得了良好的结果。

　　骨髓间充质干细胞是非免疫原性的，因为其低表达的主要组织相容性复合体(MHC)。这使得它非常适合使用无HLA匹配的同种异体转移的治疗干预。在存在夸大免疫反应的情况下，如COVID 19的细胞因子风暴和ARDS患者，促炎细胞因子对间充质干细胞产生抗炎作用。MSCs分泌多种可溶性因子，如一氧化氮(NO)、转化生长因子(TGF)、前列腺素E2 (PGE2)和可溶性白介素6。这些分子抑制了TH1和TH17细胞系的增殖和激活，从而减少了干扰素和白细胞介素17的产生。它们还能抑制细胞毒性CD8+细胞的活化，从而减少对肺实质的直接损伤。树突状细胞的活性和成熟度也通过PGE2途径降低，从而降低TNFα和增加抗炎IL10。然后激活调节T细胞活性，进一步增加IL10的产生。NK细胞被这些可溶性分子的产生和与间充质干细胞的接触介导的通信抑制。骨髓间充质干细胞还能增加中性粒细胞的动员，降低其趋化性。间充质干细胞可能被已经激活的NK细胞裂解或灭活。这一现象可以通过在输血前用IFNγ启动MSCs来控制。

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