外泌体

从“实验”到“临床”的机遇与挑战

　　间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)是一类存在于多种组织(如骨髓、和脐带、胎盘、脂肪组织等)具有多向分化潜力的成体干细胞。MSCs在移植物抗宿主病、骨性关节炎、强直性脊柱炎等炎症性疾病的治疗中，已经被证明是安全的并且具有临床疗效的。

　　有研究表明MSCs治疗炎症性疾病的作用机制，主要通过炎症组织中细胞的直接接触、产生大量的抗炎分子来抑制炎症，然而除了产生免疫抑制分子外，MSCs还可以通过分泌外泌体来影响靶细胞的功能。

01、外泌体的形成、特征和运输

　　外泌体与微囊泡(MVS)以及凋亡小体都属于细胞外小泡(EVS)，是从细胞中释放出来的脂质双层颗粒，其中为直径30-150 nm被定义为外泌体(Exosomes)。外泌体的膜大量存在着胆固醇、鞘磷脂、神经酰胺和各种脂质分子。

　　一旦外泌体被释放到细胞间隙，就可以通过内吞作用、受体-配体结合或直接结合被受体细胞吸收，将其内容物释放到受体细胞的胞浆中来发挥作用。事实上外泌体由许多不同的分子组成，例如核酸(DNA、RNA、mRNA、miRNA)、促炎和抗炎细胞因子、酶和各种其他蛋白质。

02、外泌体使用的潜在优势和挑战

　　外泌体研究的热度应从2013年3位外泌体的科学家荣获诺贝尔奖开始，外泌体这个名词开始进入大众视角,而目前，外泌体研究行业正经历从“实验”到“临床”发展的利好机遇。

　　研究表明来源于MSCs的外泌体(MSCs-Exosomes)具有与MSCs相似的良好功能，已经在临床前实验中作为一种新的治疗方法进行了大量的研究。与使用MSCs本身相比，利用MSCs-Exosomes作为治疗手段具有明显的优势。

　　有初步证据表明，解冻过程可能会改变外泌体膜，使它们更容易被靶细胞吸收，外泌体更容易保存、运输、应用。与输液相关的肺栓塞的发生是一个MSCs治疗中潜在的风险，而外泌体作为一种直径仅有30-150 nm的膜结构颗粒，理论上可以很好的避免输注MSCs潜在的肺栓塞的风险。此外，外切体也可以穿越血脑屏障，这使得MSCs-Exosomes成为治疗各种退行性脑疾病的更有吸引力的选择。

　　然而任何新的治疗方法，在临床上使用都存在着潜在的挑战。

　　首先，需要开发符合GMP标准的外泌体生产以及分离方案。此外，需要建立相应的质量控制标准(包括大小、表面标记、内容物等)，确定用于区分外泌体功能性和非功能性相关标记。此外，MSCs-Exosomes用于治疗人类疾病的剂量、给药途径(局部给药还是全身给药)以及MSCs-Exosomes在患者体内被吞噬细胞清除的时间长短等很多方面尚不清楚。在对患者进行MSCs-Exosomes的免疫调节和再生能力测试之前，必须克服这些挑战并确定相应的标准。

　　魏则西事件后，国内细胞治疗行业进入了“冷静期”。许多科学家相信MSCs-Exosomes代替干细胞用于疾病治疗，可以适当规避干细胞治疗的诸多风险。我们相信干细胞外泌体是一个研究和应用都值得期待和努力的方向，但是仍然有大量的工作需要脚踏实地的去探索、去完成。

　　参考文献

　　1 Forsberg M H , Kink J A , Hematti P , et al. Mesenchymal Stromal Cells and Exosomes: Progress and Challenges[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8.