随着科技的发展和医疗条件提升,2019年中国整体平均寿命寿命超过76岁。美国、日本等国家人均寿命均超过80岁。寿命的延长是人类对抗自然的一次胜利，然而人类享受胜利果实的同时，也走上抗击衰老相关疾病的道路，其中就包括阿尔兹海默病。就目前的研究发现，年龄是诱发阿尔茨海默病的高危因素之一，65岁以上的发病率是5%，之后每增加一岁就增加至少一个百分点，到85岁以上高达40%，阿尔茨海默病显然已成老龄化社会必经之路上得一枚定时炸弹。　　

      01：阿尔茨海默病简介

　　阿尔茨海默症（Alzheimer Disease，AD）最早的记载可追溯到1906年，由德国医生Alois Alzheimer发现。在1911年，他提出并命名为“阿尔茨海默症”（Alzheimer Disease，AD）。阿尔茨海默病是老年期痴呆的常见类型，是一种神经退行性脑部疾病。该病潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床表现为记忆减退、词不达意、思维混乱、判断力下降等脑功能异常和性格行为改变等。

　　根据 2020 年世界卫生组织发布的《2019 年全球卫生估计报告》显示，在过去20 年全球十大死因中，仅阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症就跻身全球十大死因之列，预计2050年，全球阿尔茨海默症（AD）患病人数将达到1.52亿人。目前，中国约有950万阿尔茨海默病患者，居世界第一。作为世界上老龄化速度最快的国家之一，这个数据也会在未来的几年内逐级攀升，到2050年，中国患者数量估计将达到3000万。

　　02：AD的发病机理

　　目前，阿尔茨海默病的病因和发病机制尚不完全明确，被广泛接受的致病假说有如下5种：

　　① β淀粉样蛋白神经毒性假说

　　β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ）是AD患者脑内老年斑的主要成分，由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）剪切而成。AD患者β分泌酶-1 （BACE-1）活性异常增高，中枢系统清除 Aβ能力下降，联合导致 Aβ增加。Aβ沉积形成斑块，诱导线粒体功能障碍，促进氧化应激引起神经元死亡，导致患者认知下降。Aβ沉积还会诱导小胶质细胞产生活性氧簇，通过引起神经炎症，诱导神经损伤。

　　② 胆碱能损伤假说

　　乙酰胆碱（ACh）是介导学习和记忆的主要神经递质，A D患者脑内胆碱能神经元损伤和ACh水平下降可能是认知障碍的重要原因。

　　③ 神经元纤维缠结假说

　　Tau是微管相关蛋白，可维持轴突运输和微管稳定。生理情况下，tau磷酸化和去磷酸化处于动态平衡；病理条件下， Tau磷酸化速率高于去磷酸化，导致tau磷酸化异常升高，促进神经纤维缠结产生，进而诱导神经损伤和认知障碍。

　　④ 神经炎症假说 

　　AD患者脑内小胶质细胞和星型胶质细胞异常激活，可分泌白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）等促炎因子，诱导神经炎症，造成神经元死亡。胶质细胞产生的一氧化氮合酶、环氧合酶-2等还可通过促进氧化应激水平，诱导神经炎症发生。

　　⑤ 谷氨酸兴奋毒性假说

　　谷氨酸是内源性兴奋神经递质，在中枢神经信号传导中发挥重要作用。但AD进程中神经元死亡释放大量谷氨酸，导致突触间隙谷氨酸浓度异常增加，过度激活NMDAR，介导细胞外Ca2⁺内流，阻碍正常神经信号传导，引起神经元凋亡并导致认知障碍。

　　03：AD的治疗手段

　　目前 ,AD主要实行药物综合治疗，胆碱酯酶抑制剂、 神经营养药、抗自由基药及促智药等都在应用，但这些药物能缓解症状，却无法阻止病程发展。阿尔茨海默病的病因和发病机制尚不完全明确，AD的复杂性依然是这个时代的医学挑战之一。上述的被广泛接受的致病假说，更确切的说可能只是AD的分子特征和进展迹象。识别和选择新药可行靶点的困难使得阿尔茨海默病一直是药物研发的重灾区，多个疗法在后期临床试验中“折戟沉沙”。

　　今年的6月7日，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。作为自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药，其研发和获批之路都是一波三折。Aducanumab是否具有令人信服的、实质性的治疗效果或使疾病减缓的证据还需要临床试验的检验。

　　04：干细胞疗法-改善AD治疗现状的新方法

　　间充质干细胞（MSCs ）来源于中胚层，具有多向分化潜能，脐带间充质干细胞来源丰富，采集方便，易于在体外扩增和培养，并且能分化生成多种组织和器官，较少发生免疫排斥反应，是目前应用较为广泛的干细胞类型。动物模型试验中，移植的间充质干细胞可以增加局部乙酰胆碱神经递质、脑源性神经营养因子以及神经生长因子的浓度，最终改善运动和认知功能。

　　还有一些硏究发现间充质干细胞移植可以抑制β淀粉样蛋白以及tau蛋白相关的细胞凋亡，降低β淀粉样蛋白的沉淀和斑块的形成，刺激神经和突触再生和神经元分化，缓解学习和记忆障碍。科学研究发现，间充质干细胞具有免疫调节特性，可以控制阿尔兹海默症的炎症问题，可能是阿尔兹海默病治疗的一个关键突破。

　　目前阿尔兹海默的临床药物治疗主要集中在维持退化的神经元功能，然而尚未有能够治愈的方法。干细胞和再生医学技术的发展，也为阿尔兹海默症的治疗提供了新思路，通过外源性干细胞来促进神经回路再生被认为是一种合理的治疗策略。从国内外发表的临床研究结果来看，间充质干细胞治疗老年痴呆具有一定的疗效，脐带间充质干细胞已成为治疗AD非常有潜力的干细胞之一（表1）。

　　*表1：当前正在开展的干细胞治疗阿尔兹海默症的临床研究　

　　除了干细胞移植策略，科学研究还发现，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）也具有治疗AD的潜质。细胞外囊泡具有类似于间充质干细胞的再生与修复潜能，能通过促进抗炎、调节免疫功能，加强Aβ降解、促进神经细胞轴突生长等，保护海马区神经元和相关突触，避免受到Aβ沉淀所产生的氧化应激反应所致的损伤。

　　还有研究结果显示，细胞外囊泡内含有丰富的神经因子能促进功能受损的脑组织修复再生，包括神经胶质衍生神经营养因子、神经生长因子等，能刺激受损神经元轴突生成。近年来，细胞外囊泡已经被应用到神经系统疾病的临床治疗研究中，包括脑损伤等。随着临床研究的开展，基于细胞外囊泡的策略将会取得更大的突破，为多种曾经让人束手无策的疾病的治疗带来新选择。

　　49图库49518cm公司以标准化、良好表征、经过权威第三方机构-中检院质量复核的脐带间充质干细胞作为细胞外囊泡制备的种子细胞，基于标准化细胞培养条件，建立了无动物源血清培养工艺，并自主研发细胞外囊泡分离、纯化技术和鉴定工艺。同时公司积极开展细胞外囊泡治疗领域相关研究，公司细胞外囊泡产品活性稳定、纯度更高，在心血管系统、神经系统、肌肉骨骼系统、肝损伤、皮肤损伤修复等方面都展现出强大的修复再生和保护能力。

       参考文献：

　   [1] 张贺奡, 庆宏. 阿尔茨海默症发病机制及治疗方法研究进展[J]. 科技导报, 2017(10):54-65.

　　 [2] Kang JM, Yeon BK, Cho SJ, Suh YH. Stem Cell Therapy for Alzheimer's Disease: A Review of Recent Clinical Trials. J Alzheimers Dis. 2016 (3):879-889.

　 　[3] Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M，et al., Stem cell therapy in Alzheimer's disease: possible benefits and limiting drawbacks. Mol Biol Rep. 2019 46(1):1425-1446.　

　 　[4] Losurdo M, Pedrazzoli M, D'Agostino C, Elia CA, etal.,Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease. Stem Cells Transl Med. 2020 (9):1068-1084.