发布时间：2022-06-09 浏览量：0
什么是CAR?
CAR是一种合成的细胞表面受体与靶细胞表面抗原结合，不依赖于MHC并将细胞毒性免疫细胞重定向至表达该抗原的目标细胞。其主要功能是更换TCR-CD3复合物并传输T细胞激活的主要信号，如第一代CAR所示，或在胞内区增加1个（第二代CAR）或者2个（第三代CAR）共刺激信号（图1）。
图1 ：CAR T、CAR-NK和CAR-M的CAR结构
CAR通常由四个结构域组成：胞外抗原结合域、间隔区或铰链区、跨膜域和细胞内信号域。抗原结合域通常由抗体重（VH）和轻（VL）可变区链通过一个灵活的链接器连接，形成一个链片段变量（scFv），用于识别特定抗原。与TCR识别通过MHC呈现的抗原不同，单链抗体识别并与细胞表面表位结合并决定其靶特异性。
CAR-T的荣耀及与隐痛
近年来，嵌合抗原受体（CAR）过继细胞疗法取得了巨大进展，全球已经有8款CAR-T产品上市，集中在CD19靶点和BCMA靶点，用于血液恶性肿瘤的治疗（表1）。
表1：全球CAR-T上市产品
然而，实体肿瘤的CAR-T治疗的效果还不尽如人意。还没有上市的实体肿瘤CAR-T产品。走的比较前面的靶点，如CLDN18.2、GPC3靶点已经获批临床。
多种因素影响了CAR-T在实体肿瘤中的疗效。这些障碍包括CAR T细胞的制造、缺乏肿瘤特异性抗原、CAR T细胞的低效转运和浸润到肿瘤部位、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）（图2）、治疗相关毒性和抗原逃逸。
图2：实体瘤微环境示意图
CAR-NK的头角初露
目前，NK 细胞相关的临床研究正在全球广泛开展中，其主要被用于治疗造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等）和实体瘤（如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等）。由于NK细胞在一线免疫应答中承担关键作用，因此越来越多的研究集中在以 NK 细胞为基础的细胞免疫治疗上。
其中，CAR-NK细胞疗法既运用了 CAR-T 细胞疗法的研发思路，又发挥了 NK细胞的生物学特性。通过基因编辑在 NK 细胞内加入 CAR（嵌合抗原受体），从而形成 CAR-NK 细胞，之后向肿瘤患者回输体外诱导培养的 CAR-NK，在机体内直接或间接杀伤肿瘤，达到治疗目的。
#1、NK无HLA限制性，可以异体使用，可生产“现货”（off-the-shelf product） 产品；
#2、更好的安全性。CAR-NK细胞在临床上没有细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，异体来源的CAR-NK不会诱发移植物抗宿主病（GVHD），这可能是由于活化的CAR-T细胞分泌与CRS 和神经毒性高度相关的细胞因子，而活化的NK 细胞通常分泌的是IFN-γ和GM-CSF；
#3、CAR-NK细胞具有广谱高效的杀瘤活性。除了以CAR依赖性方式杀死肿瘤靶细胞外，CAR-NK细胞具有天然的细胞毒活性，可通过非CAR依赖的机制激活，例如NCR、NKG2D、共刺激受体DNAM-1（CD226）和KIR（KIR2DS1、KIR2DS4和KIR2DL4）。此外，NK细胞可通过CD16介导的ADCC杀伤肿瘤细胞。
而科学家对于CAR-NK的探索从未停止，目前 CAR-NK 的 CAR 结构前后经历了 6 次迭代（图3），并向更加多元化的方向发展。CAR-NK的转染效率及冻融等问题也亟待解决。CAR-NK能否克服现有的挑战，迎来真正的技术突破，让我们拭目以待。
图3：CAR-NK结构的演变
除了CAR-T，CAR-NK之外，CAR-M,，CAR-DNT，CAR-γδT等细胞类型的研发也如火如荼的进行当中，针对实体肿瘤的细胞治疗产品正在以坚定的脚步向我们走来。
1. Kevin Pan, Hizra Farrukh.CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res . 2022, 41:119.doi: 10.1186/s13046-022-02327-z.
2. Guangna Liu , Wei Rui , Xueqiang Zhao.Enhancing CAR-T cell efficacy in solid tumors by targeting the tumor microenvironment. Cell Mol Immunol,2021 ,18(5):1085-1095. doi: 10.1038 /s41423- 021-00655-2.
3. Alexander Biederstädt , Katayoun Rezvani.Engineering the next generation of CAR-NK immunotherapies. Int J Hematol. 2021,114(5):554-571.doi: 10.1007/s12185-021-03209-4.