我们通常把愈合时间超过4~8周的伤口定义为慢性伤口，常见于高龄，糖尿病患者。慢性伤口如果得不到及时治疗，可能会导致截肢等严重后果。不仅对患者的生活质量造成了严重的影响，同时也带来了沉重的经济负担。我国每年仅由糖尿病所导致的慢性伤口患者数就直达 4000 万[1]; 美国糖尿病协会预测美国每年有900万-1200万患者有慢性伤口，平均每年花费280-970亿美元[2]。随着医疗水平的提高，我们对于慢性伤口的病理生理学有了更多的了解，衍生了很多治疗方法，比如生长因子类产品，胞外基质产品，皮肤类似物等，但实际效果却不甚理想。究其原因，可能是现今疗法通常只靶向特定的细胞或通路，而非作用于多个生物进程。

临床数据表明，间充质干细胞（MSC）可以靶向多个生物进程来促进伤口愈合。而且，截至目前，超过1000例临床数据均没有显示有任何MSC相关的严重副作用。但其缺点也非常明显，需要在储存和运输过程中需要维持细胞活力，并且几乎不能再进行编辑。间充质干细胞外囊泡（MSC-EVs）由MSC分泌到胞外，包含一系列生物活性物质，包括核酸（RNA，mtDNA，基因组DNA），蛋白质，多肽，脂类，以及亚细胞成分（比如线粒体）等，在细胞间的物质信息交流中起重要作用。研究发现MSC促进伤口愈合主要通过旁分泌机制起作用，所以越来越多的学者开始研究EVs的治疗前景。下面，小编就从几个方面介绍下MSC-EVs是如何促进慢性伤口的愈合。

慢性伤口处，炎症反应被加剧或延长，产生过量的炎症细胞因子，活性氧，和基质金属蛋白酶等从而对健康组织造成损伤，并使新产生的细胞外基质和生长因子降解。如图1[3]所示，研究发现一方面MSC分泌的EVs可以抑制树突状细胞成熟，从而导致效应T细胞的减少以及调节性T细胞(Treg)的增加，从而减缓炎症反应。另一方面MSC分泌的EVs中含有let-7b, miR-181c, miR-223等miRNA，可诱导巨噬细胞从M1表型（促炎巨噬细胞）极化到M2表型（抗炎巨噬细胞），从而抑制中性粒细胞活性。这样，MSC - EVs不仅能够直接促进针对细菌的中性粒细胞发挥作用，同时也可以限制它们对周围组织的损伤。研究者用LPS刺激MSC分泌出的EVs富含let-7b, miR-181c, miR-223等miRNA，在糖尿病创面模型中具有极好的促进伤口愈合效果，也证实了这一点。

伤口处缺氧主要是因为血管系统被破坏，而糖尿病微血管疾病，静脉高血压，水肿，静脉压等加剧了缺氧情况。瞬时的缺氧会刺激成纤维细胞增殖，血管生成，但如果缺氧没有减缓，细胞增殖就会暂停。如图2[3]所示，MSC-EVs富含miR-31, miR-125a, miR-126可以促进内皮细胞增殖和血管生成。研究学者在低氧条件下培养的MSCs所分泌的EVs富含生长因子和miR-126，可以激活AKT/mTOR信号通路、促进细胞增殖和新血管生成。

氧化压力的累积会促进慢性炎症，阻碍细胞增殖，损害基质重塑。如图3[3]所示，MSC-EVs可以通过抑制凋亡诱导因子（AIF）入核，抑制多聚ADP核糖转移酶(PARP1)活性以及激活Wnt/β-catenin信号通路来抑制细胞凋亡。MSC-EVs递送的MALAT1 lncRNA可以抑制miR-124,从而激活角质形成细胞和成纤维细胞中的Wnt/β-catenin信号通路。MSC-EVs可以外源补充核因子红细胞系2相关因子2(NRF2)，调节抗氧化蛋白的表达,防止糖尿病高血糖的损害作用，促进再上皮化，降低ROS的产生，抑制DNA损伤以及线粒体功能障碍。MSC-EVs也可以保护内皮祖细胞免受高糖诱导的衰老，降低炎症细胞因子分泌以及促进再生。

研究发现从糖尿病足溃疡（DFU）中分离出来的成纤维细胞在体外增殖弱且易于衰老（图4A）。而经MSC-EVs处理后，激活了AKT、ERK和STAT3信号通路，促进了细胞增殖与迁移，降低了细胞衰老速率(图4B)。在这里，小编给大家讲一个有趣的实验，如图4C[3]所示，研究者们发现年轻小鼠的MSC-EVs可以促进伤口愈合和内皮细胞增殖，而来自老年小鼠的MSC-EVs则不能。而当我们用年轻小鼠的EVs去处理老年小鼠MSC，结果发现老年小鼠MSC分泌的EVs具有了与年轻小鼠MSC-EVs相似的创伤愈合效果。这也证实了MSC-EVs的抗衰老作用。49图库49518cm治疗公司现有细胞储存业务，可以帮您储存年轻细胞，以供您后续使用！

总的来说，MSC-EVs通过调节慢性炎症，刺激血管生成，缓解组织缺氧，保护细胞免受氧化压力，恢复细胞功能来促进慢性伤口的愈合。与细胞治疗相比，MSC-EVs具有生物稳定性，高可编辑性，成为治疗慢性伤口的理想疗法！