发布时间：2023-07-31 浏览量：0
特发性肺纤维化（IPF）患者数量逐步上升，但目前尚且缺乏有效的临床手段。
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性纤维化间质性肺疾病，目前最好的治疗选择仍然是肺移植[1]。IPF的特征是成纤维细胞在损伤部位分泌胶原蛋白，过多的结缔组织沉积，肺中大量的瘢痕阻碍了肺泡和肺血管之间的气体交换，导致肺功能的中断，最终导致呼吸衰竭和死亡[2]。
近年来，细胞外囊泡（EVs）受到越来越多的关注，它在多种疾病中抗炎、抗纤维化和组织损伤修复等非凡的治疗作用。更重要的是，EVs可以被修饰作为药物或细胞因子递送工具，靶向损伤部位以提高治疗效果。因此，以肺微环境为目标的间充质干细胞-胞外囊泡（MSC-EVs）对IPF的治疗策略为IPF的治疗提供了新的思路。MSC-EVs现在被认为是比MSC移植更有效、更安全的替代方法，并在许多肺损伤和疾病的临床前模型中显示出良好临床应用效果。
关于MSC-EV
EVs是由各种细胞分泌的磷脂双分子层组成的膜性小囊泡，其中含有蛋白质、核酸和脂质。
到目前为止，细胞基本上释放出三种EV亚型：外泌体、微囊泡（MVs）和凋亡小体，直径分别为20-150nm、50-1000nm和大于1000 nm[4]。下表总结了EVs的特点。
△ EVs的特点
EVs介导的细胞间通信依赖于细胞外囊泡的起源和受体细胞的来源。EVs通过转移其所携带的生物分子物质，如蛋白质、脂质、mRNA和microRNA，来调节细胞反应，导致信号级联，提醒或触发靶细胞的生物过程，这使得囊泡可以在局部或在远处与选定的靶细胞相互作用，并执行特定的生物学功能（见下图）。
△细胞外囊泡（ev）的分泌和摄取
MSC-Ev的临床应用机制
当IPF中损伤组织的愈合过程失时，会导致组织重塑、瘢痕组织形成异常和纤维化。病理性肺纤维化的主要部位是间质，包括肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基底膜、血管周围组织和淋巴组织。炎症微环境和免疫调节失衡、ECM微环境改变等共同促进了IPF的发病机制。
临床前研究表明，MSC-EVs在多种纤维化疾病中表现出抗纤维化和促进组织修复作用，主要机制是：
①在IPF中起抗炎作用；
②可调节IPF中的免疫反应；
③在IPF中调节ECM稳态。
△特发性肺纤维化（IPF）微环境的稳态失衡
MSC-EVs治疗IPF的策略
MSC-EVs治疗IPF的治疗策略主要有以下三种：
①MSC-EVs的全身递送
②将MSC-EVs直接输送到肺
③MSC-EVs作为IPF治疗的靶向递送载体
△MSC-EVs治疗IPF的治疗方式概述
MSC-Ev的治疗挑战
在IPF的动物模型中观察到MSC-EVs吸入治疗治疗肺纤维化是有效的。但在其推向临床中亟待解决一些问题：
①如何有效地将MSC-Ev传递至损伤部位；
②MSC-EVs的给药剂量可能跟其治疗场景有关；
③下肺中的表面活性剂有可能使脂质体和脂质纳米颗粒不稳定。
④行业内还缺乏GMP生产方案及MSC-Ev缺少标准化。
截至到目前，通过Clinical Trials检索到全球范围内的MSCs临床试验研究项目已经超过4000多个。虽然通过一系列的临床研究，发现MSCs在治疗IPF方面有一定的优势，但是在整个临床应用中还是面临着一定的挑战，我们也相信随着研究的深入以及科技的发展，这项技术一定会造福更多备受疾病困扰的朋友。
【参考文献】
[1]Shenderov, K.; Collins, S.L.; Powell, J.D.; Horton, M.R. Immune dysregulation as a driver of idiopathic pulmonary fibrosis. J. Clin. Investig. 2021, 131, e143226.
[2]Betensley, A.; Sharif, R.; Karamichos, D. A Systematic Review of the Role of Dysfunctional Wound Healing in the Pathogenesis and Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J. Clin. Med. 2016, 6, 2.
[3]Gnecchi, M.; Danieli, P.; Malpasso, G.; Ciuffreda, M.C. Paracrine Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells in Tissue Repair. Methods Mol. Biol. 2016, 1416, 123–146.
[4] Xu, R.; Greening, D.W.; Zhu, H.J.; Takahashi, N.; Simpson, R.J. Extracellular vesicle isolation and characterization: Toward clinical application. J. Clin. Investig. 2016, 126, 1152–1162.
