发布时间：2022-01-14 浏览量：0
癌症又称恶性肿瘤，是当今世界上最致命的疾病之一，2020年全世界有900多万人死于癌症，是威胁人类健康的重大难题。当今世界上治疗癌症的方法主要是切除，化疗，放疗。但是切除疗法治标不治本，放疗化疗，在杀死体内众多的癌细胞的同时也会导致身体大量的健康细胞被杀死，导致患者身体崩溃。因此如何在尽可能少的伤害身体的基础上杀死癌细胞成为广大临床医生和科学家研究的热门话题。
图1：世界患癌人数分布
就在所有医生都在苦苦追求攻克癌症方法的时候，2012年身患白血病的小女孩Emily Whitehead经过CAR-T治疗后痊愈，9年过去，这位小女孩身上的癌细胞仍未复发。这一奇迹给了期待这项技术的人们以充足的信心。这究竟是一项什么样的技术，是怎么来的，它会成为攻克癌症的曙光吗？
图2：每年都在变好的Emily
在经历了人类与癌症漫长的战争，终于在1987年，以色列科学家Zelig Eshhar给出了他们的答案，在研究T细胞受体(TCR)的过程当中，他们发现，B细胞产生抗体和TCR的结构非常相似，具有可变区和恒定区。抗体能够特异性识别抗原，TCR却只能识别MHC呈递的抗原片段，如果将抗体的可变区移植到TCR的恒定区，就可以改变T细胞的抗原特异性，起到细胞杀伤作用。该团队将特异性抗体的基因序列赋予了细胞毒性T细胞，这项抗体赋予了T细胞识别半抗原的能力，是T细胞实现了抗原特异性的、非MHC限制的活化及效应的增强。这就是CAR-T的雏形。在上世纪90年代初,Eshhar与Rosenberg实验室进行合作，运用抗体的单链抗体的片段构建全新的抗原嵌合受体，第一代CAR-T问世[1]。
然而第一代的CAR-T还有着诸多问题，比如无法在体内大量增值，无法持续发挥作用。由此第二代的CAR问世了。
第二代CAR-T技术依据不同的共刺激结构域主要分为两大类，第一种基于CD28作为共刺激结构域，并选择CD19作为癌细胞靶点，这项技术由MSK（纪念斯隆-凯特林癌症中心）的Michel Sadelain博士团队研发（目前该团队正与朱诺合作研发CAR-T，并就此申请了专利）。第二种则基于CD137（4-1BB）构建共刺激结构域，由St. Jude的Dario.Campana博士团队构建。一般认为，CD28所传递的活化信号相较于CD137（4-1BB）更强，可使T细胞在较短时间内达到很高的杀伤活性。而CD137（4-1BB）所传递的活化信号则会更加持久[2]。
图3：纪念斯隆-凯特琳癌症中心 - 美国No.1癌症治疗中心
图片来源：百度
三代正在研发中，三代和二代最大的区别就是增加了共刺激结构，增殖能力、杀伤能力进一步提升。但是现实还是很残酷的，目前对共刺激结构的研究还不是很完善，并不能完全达到1+1>2的效果。随着临床试验的扩大，检查点抑制剂疗法已经显示出能够在短期内逆转复发患者体内CAR-T细胞的耗竭，并通过转基因免疫调节剂（PD-1单抗）的诱导释放来塑造肿瘤环境。基于这些原理的 CAR-T 细胞疗法被称为第四代 CAR-T 细胞疗法 。除免疫调节剂外，通过生物技术对CAR-T进行改造，一般称为下一代CAR-T细胞。通过基因编辑等技术将CAR-T进行规模化生产，并且可以克服肿瘤微环境的影响从而对实体肿瘤进行杀伤。是输注后重建免疫系统的有力工具[3]，图3为不同世代的CAR结构。
图4：不同世代CAR的结构
现阶段所有的研发都是基于二代CAR-T的基础上进行改良的。他们分别针对二代CAR-T的各种问题进行改良，想办法让CAR-T完成走向大众的任务。目前最好的设想是通过基因编辑将目前所有问题统统解决。CAR-T有望通过基因编辑的技术，实现无个体限制，可以规模化生产，可以对所有肿瘤细胞进行杀伤，因为有以上特性又被称为通用性CAR-T。并且通过规模化生产带来的成本下降和信息化管理，将大大解决CAR-T高昂的成本和较长的制备周期，使患者可以在最佳的时机进行治疗，真正让CAR-T走上大众之路。
现在随着CAR-T技术飞速发展，癌症的治愈慢慢看到了曙光。但是CAR-T技术现阶段还有一些问题没有解决，如无法对实体肿瘤起良好的效果，价格昂贵等等。但是随着社会的发展，时代的进步，随着国家法规和研发技术的不断完善，日后CAR-T技术有望走进千家万户，成为治疗癌症的终极武器。
在汽车刚出来的时候，当时人们认为这种又昂贵又不可靠的技术是无法取代经济实惠的马车的。站在现代人的角度去看当时人们的想法无疑是可笑的，但是当一个技术从诞生慢慢走向成熟的过程当中，我们应该给予它最大的宽容和支持，因为哪怕有一点希望也不要放弃去改变世界！
参考文献：
[1] Nair R, Westin J. CAR T-Cells. Adv Exp Med Biol. 2020;1244:215-233. doi:10.1007/978-3-030-41008-7_10. PMID: 32301017.
[2] Golubovskaya V, Wu L. Different Subsets of T Cells, Memory, Effector Functions, and CAR-T Immunotherapy. Cancers (Basel). 2016 Mar 15;8(3):36. doi: 10.3390/cancers8030036. PMID: 26999211; PMCID: PMC4810120.
[3] Huang R, Li X, He Y, Zhu W, Gao L, Liu Y, Gao L, Wen Q, Zhong JF, Zhang C, Zhang X. Recent advances in CAR-T cell engineering. J Hematol Oncol. 2020 Jul 2;13(1):86. doi: 10.1186/s13045-020-00910-5. PMID: 32616000; PMCID: PMC7333410.